Με την αποτύπωση μερικών βασικών γονιδίων στο DNA ενός κυκλικού σκουληκιού, οι επιστήμονες έχουν επεκτείνει τη διάρκεια ζωής του ζώου κατά περίπου 500%.
Αυτό είναι ένα τεράστιο άλμα στη ζωή: Ένας μέσος στρογγυλός σκουλήκι ζει για περίπου τρεις με τέσσερις εβδομάδες. Αλλά όταν δεν επιβαρύνονται από δύο συγκεκριμένα γονίδια - DAF-2 και RSKS-1 - τα πλάσματα μπορούν να επιβιώσουν για αρκετούς μήνες.
Οι επιστήμονες είχαν συνδέσει αυτά τα γονίδια με τη μακροζωία πριν από χρόνια, σημειώνοντας μια αύξηση στη διάρκεια ζωής των σκουληκιών και άλλων πλασμάτων όταν αυτά τα γονίδια είναι απενεργοποιημένα. Ωστόσο, ο ακριβής ρόλος των γονιδίων στη διαδικασία γήρανσης παρέμεινε ένα μυστήριο.
Τώρα, οι ερευνητές έχουν συνδέσει τα σημεία μεταξύ αυτών των δύο γονιδίων και τα μιτοχόνδρια, τις μικροσκοπικές μονάδες που λειτουργούν με κυψέλες καυσίμου σε όλο το σώμα. Τα μιτοχόνδρια αρχίζουν να παρουσιάζουν δυσλειτουργία καθώς ο οργανισμός μεγαλώνει, αλλά η αποσιώπηση των DAF-2 και RSKS-1 φαίνεται να καθυστερεί αυτή τη ζημιά και να παρατείνει τη διάρκεια ζωής - τουλάχιστον σε στρογγυλά σκουλήκια, σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2019 στο περιοδικό Cell Press.
Μόνο ο χρόνος θα δείξει εάν η θεραπεία κατά της γήρανσης θα μπορούσε να λειτουργήσει σε θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων.
Εφέ του Domino
Οι επιστήμονες συνειδητοποίησαν για πρώτη φορά τη σχέση μεταξύ του DAF-2 και της γήρανσης στις αρχές της δεκαετίας του 1990, όταν μια ερευνητική ομάδα ανακάλυψε ότι τα στρογγυλά σκουλήκια ζουν δύο φορές περισσότερο από το κανονικό όταν μεταφέρουν μια μεταλλαγμένη μορφή του γονιδίου. Η διαπίστωση άλμα-ξεκίνησε μια νέα εποχή στη μελέτη της γήρανσης, η μία καθοδηγείται από τα γονίδια και τα υποπροϊόντα τους.
"Ήταν σαν ένα παιχνίδι αλλαγής στον τομέα ... επειδή οι άνθρωποι άρχισαν να πιστεύουν ότι ένα μόνο γονίδιο μπορεί να παρατείνει τη διάρκεια ζωής", συνέταξε ο Pankaj Kapahi, καθηγητής στο Ινστιτούτο Buck για την έρευνα για τη γήρανση στο Novato της Καλιφόρνιας, .
Με την πάροδο του χρόνου, οι ερευνητικές ομάδες αποκάλυψαν περισσότερα γονίδια μακροζωίας, συμπεριλαμβανομένου του RSKS-1, αλλά τα αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι αυτά τα ειδικά τμήματα του γενετικού κώδικα δεν λειτουργούν μεμονωμένα. Αντ 'αυτού, συντονίζουν με μια ομάδα άλλων γονιδίων και τις πρωτεΐνες που βοηθούν να χτίσουν, πυροδοτώντας καταρράκτες κυτταρικής δραστηριότητας γνωστές ως "μονοπάτια σηματοδότησης". Σκεφτείτε τα μονοπάτια σηματοδότησης ως σειρές κυρίων - όταν ένα κυριαρχεί το ντόμινο, πέφτει σε άλλο και ξεκινά μια περίπλοκη αλυσιδωτή αντίδραση.
Το DAF-2 και το RSKS-1 κάθε ένα κάθονται μέσα σε μια σημαντική οδό σηματοδότησης, αντίστοιχα: η οδός σηματοδότησης της ινσουλίνης, η οποία βοηθάει στον έλεγχο των επιπέδων σακχάρου στο αίμα και του μεταβολισμού, και της οδού TOR, που αλλάζει τον τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα κατασκευάζουν πρωτεΐνες και πώς αναπτύσσονται και πολλαπλασιάζονται. Αλλά πώς αυτά τα μονοπάτια τέμνονται σε έναν γηράσκοντα οργανισμό δεν ήταν γνωστό, είπε ο Kapahi.
Για να ανακαλύψει από πού προέρχεται αυτό το αντιγηραντικό αποτέλεσμα, ο Kapahi και οι συνάδελφοί του έβλεπαν τα κύτταρα των μεταλλαγμένων στρογγυλών σκουληκιών, στα οποία και τα δύο γονίδια είχαν απενεργοποιηθεί. Χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται «πολυσωματικό προφίλ», η ομάδα θα μπορούσε να εντοπίσει ποιες πρωτεΐνες τα κύτταρα είχαν κτίσει σε οποιαδήποτε δεδομένη στιγμή. Κατά τη διάρκεια της κατασκευής πρωτεϊνών, τα κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν διάφορους μηχανισμούς για να αυξήσουν την παραγωγή μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης ή να την επαναλάβουν. Η ομάδα διαπίστωσε ότι, σε μεταλλαγμένα σκουλήκια, τα κύτταρα κατασκευάστηκαν πολύ λιγότερα αντίγραφα πρωτεΐνης που ονομάζεται "cytochrome c" από τα κανονικά σκουλήκια.
Εδώ βγαίνουν τα μιτοχόνδρια στην εικόνα:
Το κυτοχρώμα c εμφανίζεται στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων και βοηθά στην διέλευση αρνητικά φορτισμένων ηλεκτρονίων μέσω της δομής του. Αυτή η μεταφορά ηλεκτρονίων από πρωτεΐνη σε πρωτεΐνη επιτρέπει στα μιτοχόνδρια να παράγουν καύσιμο - αλλά σε μεταλλαγμένους σκώληκες, εμφανίζεται ένα κενό όπου πρέπει να είναι το κυτόχρωμα c. Δεν είναι σε θέση να παράγουν καύσιμα τόσο αποτελεσματικά όσο κανονικά, τα μιτοχόνδρια επιλέγουν την παραγωγή ενέργειας πίσω και επικεντρώνονται στην επισκευή των κατεστραμμένων ιστών.
Καθώς τα αποθέματα ενέργειας πέφτουν, ένα ένζυμο που αντιλαμβάνεται το καύσιμο που ονομάζεται AMPK, μπαίνει σε υψηλή ταχύτητα, βοηθώντας τον μετασχηματιστή σκουληκιών σε μια πιο αποτελεσματική μορφή μεταβολισμού ενέργειας. Αυτή η σύνθετη αλυσίδα εκδηλώσεων παράγει τελικά ένα μακρόβιο θηρίο των οποίων τα κύτταρα παραμένουν υγιή και σε μεγάλο βαθμό χωρίς ζημιές και σε μεγάλη ηλικία.
"Οι πρωτεΐνες καταστρέφονται με την ηλικία, και βλέπετε λιγότερες βλάβες με αυτές τις οδούς αναστέλλονται", είπε ο Kapahi. Επιπλέον, οι έρευνες υποδεικνύουν ότι ορισμένοι ιστοί, όπως αυτοί στους μυς και τον εγκέφαλο, μπορεί να αναπτυχθούν ακόμα πιο υγιείς, όσο αυτές οι οδοί παραμένουν καταπνισμένοι, πρόσθεσε.
Από σκουλήκια σε ανθρώπους
Συνολικά, οι μεταλλαγμένοι σκώληκες επέλεξαν την πρωτεΐνη και την παραγωγή ενέργειας προς όφελος της αποκατάστασης των γηρασμένων κυττάρων τους. Συγκεκριμένα, η έλλειψη κυτοχρώματος c στα αναπαραγωγικά κύτταρα των ζώων φάνηκε κλειδί σε αυτή τη διαδικασία, σημειώνουν οι συγγραφείς. Ίσως οι σκουλήκια να θέσουν τις διαδικασίες που σχετίζονται με την αναπαραγωγή σε αναμονή, ενώ βρίσκονται σε κατάσταση χαμηλής ενέργειας, είπαν.
Οι οργανισμοί αντιδρούν ομοίως όταν ωθούνται σε κατάσταση λιμοκτονίας - χωρίς επαρκή διατροφή, τα κυτταρικά σήματα λένε στο σώμα να πάρει ένα "χρονοδιάγραμμα" από την προετοιμασία για την παραγωγή απογόνων, είπε ο Kapahi. Αυτή η ιδέα υποστηρίζεται επίσης από τη μελέτη των παλαιών στρογγυλών σκουληκιών της δεκαετίας του 1990. Στη μελέτη αυτή, οι μεταλλαγμένοι σκώληκες έζησαν δύο φορές περισσότερο από τους κανονικούς σκώληκες, αλλά επίσης παρήγαγαν περίπου 20% λιγότερους απογόνους.
Μακριά από το να είναι μια παθητική διαδικασία, η γήρανση στο στρογγυλό σκουλήκι φαίνεται να περιλαμβάνει ένα ακατάστατο μπάλωμα βιολογικών οδών που συνεργάζονται για να ρυθμίσουν το μεταβολισμό, την κατασκευή πρωτεϊνών και ενδεχομένως την αναπαραγωγή. Αν και παρόμοιες οδοί υπάρχουν στους ανθρώπους, οι επιστήμονες εξακολουθούν να μην γνωρίζουν αν η γήρανση λειτουργεί με τον ίδιο τρόπο και στους δύο οργανισμούς, είπε ο Kapahi. Αν μη τι άλλο, η γήρανση στους ανθρώπους μπορεί να αποδειχθεί πιο περίπλοκη.
"Η διατήρηση δεν είναι απόλυτη και υπάρχουν σημαντικές διαφορές σε αυτά τα μονοπάτια μεταξύ σκουληκιών και θηλαστικών", δήλωσε στο Live Science σε ένα ηλεκτρονικό ταχυδρομείο ο Dr. Joseph Avruch, καθηγητής ιατρικής στο Ιατρικό Σχολείο του Χάρβαρντ και επικεφαλής της μονάδας διαβήτη στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης.
Ενώ η μείωση της σηματοδότησης στις οδούς ινσουλίνης και TOR φαίνεται να επεκτείνει τη διάρκεια ζωής των σκουληκιών, δεν είναι σαφές εάν οι άνθρωποι θα είχαν την ίδια απάντηση.
"Αν το δίκτυο γονιδίων που προσδιορίζεται εδώ ... λειτουργεί παρόμοια στα θηλαστικά, τότε οι φαρμακολογικές παρεμβάσεις καθίστανται εφικτές", ανέφερε ο Avruch. Με άλλα λόγια, τα πειράματα κατά της γήρανσης που έγιναν πρώτα σε σκουλήκια πρέπει να αναπαράγονται σε θηλαστικά πριν κάποιος να ξέρει αν θα μπορούσε ενδεχομένως να εργαστεί στον άνθρωπο.
Τα μονοπάτια που εμπλέκονται στη διαδικασία γήρανσης "μπορεί να είναι κάτι πολύ συγκεκριμένο για το σκουλήκι", ανέφερε ο Καπάχι. "Αλλά ποτέ δεν θα ξέρουμε αν δεν θέτουμε αυτές τις ερωτήσεις."
