Ορισμένες μορφές λευχαιμίας τείνουν να χτυπήσουν νωρίς στη ζωή και επηρεάζουν πολύ περισσότερα παιδιά από τους ενήλικες.
Η λευχαιμία, η οποία διαταράσσει την φυσιολογική ανάπτυξη κυττάρων στο αίμα και το μυελό των οστών, αντιπροσωπεύει σχεδόν το ένα τρίτο όλων των περιπτώσεων καρκίνου του παιδιού, σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου (ACS). Η ασθένεια εκδηλώνεται με διάφορες μορφές και οι υποτύποι που επηρεάζουν κυρίως τα παιδιά συνήθως προχωρούν γρήγορα και απαιτούν άμεση, επιθετική θεραπεία. Παρόλο που υπάρχουν ομοιότητες μεταξύ λευχαιμίας παιδικής ηλικίας και ενηλίκων, τα στοιχεία δείχνουν ότι οι καρκίνοι δεν μοιράζονται τις ίδιες γενετικές ρίζες.
"Αυτό που είναι γνωστό εδώ και αρκετό καιρό είναι ότι υπάρχουν σαφείς γενετικές διαφορές μεταξύ καρκίνου παιδικής ηλικίας και καρκίνου ενηλίκων", δήλωσε ο Δρ. Thomas Mercher, διευθυντής έρευνας αιματολογίας-ογκολογίας στο Γαλλικό Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Ιατρικής Έρευνας και ο Gustave Roussy ερευνητικό ινστιτούτο στο Villejuif της Γαλλίας. Μελέτες υποδεικνύουν ότι οι συγκεκριμένες γενετικές ιδιότητες που παρατηρούνται στα λευχαιμικά κύτταρα της παιδικής ηλικίας μπορεί να προκύψουν πολύ νωρίς στη ζωή ή ακόμη και στη μήτρα, αλλά πώς αυτό συμβαίνει βήμα προς βήμα "είναι γενικά πολύ ασαφής", δήλωσε ο Mercher.
Τώρα, νέα έρευνα υποδηλώνει ότι η λευχαιμία παιδικής ηλικίας μπορεί να είναι ικανή να πειραματιστεί μόνο σε νεαρά, αναπτυσσόμενα κύτταρα - όπως αυτά που βρίσκονται σε έμβρυα και παιδιά - όχι στα ώριμα κύτταρα των ενήλικων ενηλίκων.
Για να διερευνήσουν γιατί ορισμένες λευχαιμίες μπορεί να θίξουν ανώριμα κύτταρα, ο Mercher και οι συνάδελφοί του συγκέντρωσαν γενετικά δείγματα από νέους ασθενείς με ιδιαίτερα επιθετική μορφή οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML) και επανέλαβαν την ασθένεια σε μοντέλα ποντικών. Η μελέτη της ομάδας, που δημοσιεύθηκε στις 29 Οκτωβρίου στο περιοδικό Cancer Discovery, υποδεικνύει γιατί ο καρκίνος εμφανίζεται νωρίς στη ζωή, συχνά πριν το παιδί που έχει προσβληθεί φτάσει τα 2 χρονών.
"Οι γενετικές τροποποιήσεις που μελετήσαμε εδώ βρίσκονται μόνο στην παιδική λευχαιμία", πρόσθεσε ο Mercher.
Σε γενικές γραμμές, η AML είναι πιο διαδεδομένη στους ενήλικες από τα παιδιά. η ασθένεια αντιπροσωπεύει λιγότερα από το 25% όλων των περιπτώσεων λευχαιμίας παιδικής ηλικίας, σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου. Ωστόσο, ένας σπάνιος υποτύπος που ονομάζεται "οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία τύπου 7" (AML-M7) εμφανίζεται κυρίως σε βρέφη ηλικίας κάτω των 2 ετών. Τα παιδιά με άλλες μορφές AML αναπτύσσουν την ασθένεια αργότερα στη ζωή τους γύρω στην ηλικία των 6 ετών και παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης από τα άτομα με τον πιο επιθετικό υποτύπο, ανέφεραν οι συντάκτες τους σε μια δήλωση.
Μήπως οι ηλικίες των παιδιών κατά την έναρξη της νόσου προσφέρουν ενδείξεις για το γιατί αυτοί οι καρκίνοι έχουν τόσο διαφορετικά αποτελέσματα; Για να ανακαλύψουν, οι ερευνητές κοίταξαν τα γονίδια των παιδιών.
Μεταλλάξεις τύπου Frankenstein
Το 2012, η ομάδα συγκέντρωσε κύτταρα λευχαιμίας από παιδιά και ενήλικες που είχαν AML-M7, ανακαλύπτοντας μια βασική διαφορά μεταξύ του γενετικού υλικού στα παιδιά και των ενηλίκων. Πολλά από τα κύτταρα των παιδιών περιείχαν γονίδια που είχαν συγχωνευθεί, σε στυλ Frankenstein, για να σχηματίσουν νέα, υβριδικά γονίδια. Μεμονωμένα, τα γονίδια παίζουν σημαντικούς ρόλους στην ανάπτυξη των κυττάρων του αίματος, αλλά όταν κολληθούν μαζί, τα γονίδια αυτά μπορούν να κατευθύνουν τα κύτταρα για να δημιουργήσουν ασυνήθιστες πρωτεΐνες και τελικά να μετατραπούν σε καρκινικά κύτταρα, θεωρούν οι ερευνητές. Κανένα από αυτά τα "γονίδια σύντηξης" δεν εμφανίστηκε σε ένα ενήλικο κύτταρο λευχαιμίας ενηλίκων, το οποίο υπαινίχθηκε ότι η ομάδα μπορεί να είναι πάνω σε κάτι.
Αφού οι ερευνητές δημοσίευσαν αυτό το αρχικό εύρημα, αυτοί και άλλοι επιστήμονες βρήκαν άφθονα στοιχεία γονιδίων σύντηξης στη λευχαιμία AML-M7. Αλλά κανείς δεν ήξερε ακριβώς τι έκανε αυτά τα υβριδικά γονίδια ή γιατί εμφανίστηκαν μόνο στα παιδιά.
Έτσι, ο Mercher και οι συνεργάτες του συνέχισαν να ερευνούν, επικεντρώνοντας την έρευνά τους σε ένα γονίδιο σύντηξης γνωστό ως ETO2-GLIS2. Συνδυάζοντας δύο κανονικά ξεχωριστά γονίδια, το ETO2 και το GLIS2, η μετάλλαξη εμφανίζεται σε περίπου το 30% των παιδιών με AML-M7 και φαίνεται να συνδέεται με κακές αντιδράσεις στην θεραπεία του καρκίνου και τα χαμηλά ποσοστά επιβίωσης. Για να μάθουν πώς αυτή η μετάλλαξη οδηγεί στον καρκίνο, η ομάδα παρατήρησε πως το γονίδιο σύντηξης κατέλαβε τον έλεγχο των αιματοποιητικών βλαστοκυττάρων, των κυττάρων που φυσιολογικά δημιουργούν υγιή κύτταρα αίματος αλλά μπορούν να πάρουν αεροπειρατεία από λευχαιμία.
Οι επιστήμονες ανέπτυξαν ένα μοντέλο ποντικού στο οποίο θα μπορούσαν να μετατρέψουν τη μετάλλαξη ETO2-GLIS2 "σε" ή "εκτός" σε έναν δεδομένο ιστό μέσα στο ποντίκι. Έτρεξαν το πείραμά τους τόσο σε ποντίκια όσο και σε ποντίκια ενηλίκων για να δουν αν το γονίδιο σύντηξης θα επηρέαζε τα κύτταρα διαφορετικά ανάλογα με το στάδιο ανάπτυξης των κυττάρων.
Βγάζει, αυτό ακριβώς συνέβη. Όταν η ομάδα ενεργοποίησε το ΕΤΟ2-GLIS2 σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα, οι προκύπτουσες πρωτεΐνες φαινόταν να παραβιάζουν κυτταρικές οδούς που συνήθως μετατρέπουν τα κύτταρα σε υγιή κύτταρα αίματος. Βασικά, το γονίδιο σύντηξης αναστροφή ενός "μοριακού διακόπτη" που ταχέως μεταμόρφωσε τα βλαστοκύτταρα σε επιθετική λευχαιμία. Η παρεμπόδιση της ενεργοποίησης του ETO2-GLIS2 στους ίδιους εμβρυϊκούς ποντικούς ανέστρεψε το διακόπτη, μείωσε την ανάπτυξη του καρκίνου και επέτρεψε στα βλαστοκύτταρα να μετατραπούν σε φυσιολογικό αίμα για άλλη μια φορά.
Συγκριτικά, τα ενήλικα βλαστοκύτταρα εμφανίστηκαν «πολύ λιγότερο επιρρεπείς για να προκαλέσουν λευχαιμία» όταν ενεργοποιήθηκε το ETO2-GLIS2, δήλωσε ο Mercher. Στην πραγματικότητα, το γονίδιο σύντηξης δεν φαίνεται να αποτελεί βασικό παράγοντα της εξέλιξης της λευχαιμίας σε ενήλικες ποντικούς.
"Το αναπτυξιακό στάδιο των κυττάρων στα οποία γεννάται η μετάλλαξη καθορίζει την επιθετικότητα και τον τύπο της λευχαιμίας που παίρνετε", δήλωσε ο Mercher.
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι περισσότεροι άνθρωποι πρέπει να δίνουν προσοχή στο περιβάλλον του μυελού των οστών του εμβρύου, όπου μπορούν να βρεθούν αιματοποιητικά βλαστοκύτταρα, δήλωσε ο Δρ. Mignon Loh, παιδιατρικός αιματολόγος-ογκολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας του Σαν Φρανσίσκο, ο οποίος δεν ήταν συμμετέχουν στη μελέτη. Το άμεσο περιβάλλον ή η θέση όπου αναπτύσσεται εμβρυϊκό βλαστικό κύτταρο μοιάζει πολύ διαφορετικό από το περιβάλλον που περιβάλλει ένα ενήλικο κύτταρο, είπε.
"Όταν είστε ένα μωρό και επωάζεστε για 9 μήνες, αυτή η θέση είναι πολύ καθαρή", δήλωσε ο Loh. Σημαντικές διαφορές μεταξύ λευχαιμίας παιδικής ηλικίας και ενηλίκων μπορεί να έγκειται στο πώς λειτουργεί ο μυελός των οστών σε άτομα διαφορετικών ηλικιών και πώς οι κακοί χειριστές του καρκίνου το ίδιο ιστό για δικούς του σκοπούς, είπε.
Η έρευνα για το ETO2-GLIS2 μπορεί επίσης να ρίξει φως στο πώς οι άλλες μορφές παιδικής λευχαιμίας βασίζονται σε γονίδια σύντηξης, υπό την προϋπόθεση ότι τα ευρήματα της ομάδας σε ποντίκια ισχύουν στους ανθρώπους, ανέφερε ο Loh. Γενικότερα, η περαιτέρω έρευνα σχετικά με τη φύση των εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων γενικά θα μπορούσε να αποκαλύψει άλλες οδούς με τις οποίες η λευχαιμία εκμεταλλεύεται αναπτυσσόμενα κύτταρα, ανέφερε.
"Μπορεί να υπάρχει κάτι επιφυλακτικό για ένα εμβρυϊκό βλαστικό κύτταρο" που του επιτρέπει να μετατραπεί σε κακοήθη καρκίνο, δήλωσε ο Loh. Εάν μελλοντική έρευνα μπορεί να εντοπίσει πώς οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με το παιδί προκαλούν λευχαιμία, θα μπορούσαν να αναπτυχθούν φάρμακα για να σταματήσουν ή να σταματήσουν τη νόσο, πρόσθεσε ο Mercher.
«Αυτό θα ήταν σαν το ιερό χάραγμα», είπε ο Loh.
