Πολλά καρκινικά κύτταρα μπορούν να χωριστούν απεριόριστα, πατώντας ένα "διακόπτη αθανασίας", ένα τέχνασμα που οι περισσότεροι τύποι κυττάρων δεν μπορούν να εκτελέσουν. Τώρα, οι ερευνητές έχουν ανακαλύψει έναν τρόπο βραχυκύκλωσης αυτού του διακόπτη, ο οποίος μπορεί να επιβραδύνει ή να σταματήσει την εξάπλωση περισσότερων από 50 τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του είδους του καρκίνου του εγκεφάλου που ο Sen. John McCain πέθανε τον περασμένο μήνα.
Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν τα καρκινικά κύτταρα του εγκεφάλου του γλοιοβλαστώματος που είχαν αφαιρεθεί από τους καρκινοπαθείς και διαπίστωσαν ότι ένα μικρό τμήμα μιας κοινής πρωτεΐνης που ονομάζεται GABP ήταν το κλειδί για την ενεργοποίηση των καρκινικών κυττάρων για να ενεργοποιήσουν τον λεγόμενο διακόπτη αθανασίας. Όταν οι ερευνητές αφαιρούν αυτό το τμήμα πρωτεϊνών, τα καρκινικά κύτταρα - τόσο σε εργαστηριακά πιάτα όσο και όταν μεταμοσχεύονται σε ποντίκια - σταμάτησαν τον άγριο πολλαπλασιασμό τους και συμπεριφέρθηκαν σαν απλά θνητά κύτταρα.
Οι ερευνητές, με επικεφαλής τον Joseph Costello, καθηγητή νευροχειρουργικής και ειδικός της νευρο-ογκολογίας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας του Σαν Φρανσίσκο, δήλωσαν ότι ελπίζουν να αναπτύξουν ένα φάρμακο που θα μπορούσε να εμποδίσει ακριβώς αυτό το μικρό τμήμα του GABP, στέρησαν τα καρκινικά κύτταρα του κλειδιού τους στο διακόπτη αποφεύγοντας παράλληλα την πρόκληση βλάβης σε άλλα κύτταρα. (Ο Costello αποκάλυψε στη μελέτη ότι αυτός και ο συν-συγγραφέας είναι ιδρυτές της Telo Therapeutics, η οποία συνεργάζεται με τη φαρμακευτική εταιρεία GlaxoSmithKline για την αναζήτηση μικρών μορίων που έχουν δυνατότητες ναρκωτικών).
Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν σήμερα (10 Σεπτεμβρίου) στο περιοδικό Cancer Cell.
Μη ελεγχόμενη διαίρεση
Μια υπογραφή των καρκινικών κυττάρων είναι η ικανότητά τους να χωρίζουν ανεξέλεγκτα. Σχεδόν όλες οι άλλες κυψέλες μπορούν να διαιρέσουν μόνο έναν ορισμένο αριθμό φορές πριν πεθάνουν. Οι κυριότερες εξαιρέσεις είναι τα βλαστοκύτταρα, τα οποία μπορούν να χωριστούν σε όλη τη διάρκεια ζωής ενός οργανισμού για να αναπληρώσουν όλα αυτά τα άλλα κύτταρα που πεθαίνουν, όπως το αίμα και τα κύτταρα του δέρματος.
Τα κυτταρικά περιθώρια ζωής ορίζονται από δομές που ονομάζονται τελομερή, τα οποία καλύπτουν τα άκρα των χρωμοσωμάτων, εξυπηρετώντας σαν γουλέτ με ένα κορδόνι. Με κάθε κυτταρική διαίρεση, τα τελομερή ελαττώνουν λίγο, έως ότου τελικά είναι πολύ μικρά για να προστατεύσουν την ακεραιότητα των χρωμοσωμάτων. Αυτό συμβαίνει όταν σταματά η κυτταρική διαίρεση.
Τα βλαστοκύτταρα διαφεύγουν από αυτή τη θνησιμότητα χρησιμοποιώντας τη τελομεράση, ένα ένζυμο που ανοικοδομεί το τελομερές. Με έμμεσο τρόπο, πολλά καρκινικά κύτταρα κάνουν το ίδιο πράγμα, εκμεταλλευόμενοι μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο που ονομάζεται TERT, το οποίο είναι σύντομο για αντίστροφη μεταγραφάση τελομεράσης. Τα καρκινικά κύτταρα που μπορούν να ενεργοποιήσουν αυτό το γονίδιο μπορούν, όπως τα βλαστοκύτταρα, να διαιρούνται επ 'αόριστον.
Οι επιστήμονες έχουν καταλάβει ότι ο καρκίνος χρησιμοποιεί τον διακόπτη της αθανασίας για χρόνια. Προηγούμενη έρευνα έχει βρει ότι περισσότερο από το 90 τοις εκατό των όγκων έχουν μεταλλάξεις που επιτρέπουν στις αυξήσεις να ενεργοποιούν την έκφραση TERT και να παράγουν τελομεράση. Ωστόσο, τα καρκινικά φάρμακα που απλά εμποδίζουν την τελομεράση έχουν αποδειχθεί πολύ τοξικά για τους ασθενείς, επειδή τα φάρμακα πνίγουν και τα βλαστοκύτταρα, περιορίζοντας την ικανότητα του ασθενούς να παράγει νέα κύτταρα αίματος και άλλα ζωτικά κύτταρα.
Εστιάζοντας στο γλοιοβλάστωμα, την πιο επιθετική μορφή του καρκίνου του εγκεφάλου, η ομάδα του Costello ανακάλυψε έναν τρόπο να περιορίσει την πρόσβαση στον διακόπτη της αθανασίας μόνο για τα καρκινικά κύτταρα που σώζουν τα βλαστοκύτταρα. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν ένα τμήμα της πρωτεΐνης GABP, που ονομάζεται GABPbeta1L, για να ενεργοποιήσει το διακόπτη.
Η πρωτεΐνη GABP χρησιμοποιείται από πολλούς τύπους κυττάρων για ένα πλήθος καθηκόντων, οπότε η αναστολή αυτής της πρωτεΐνης εξ ολοκλήρου θα είχε δυσμενείς επιδράσεις σε όλο το σώμα. Οι ερευνητές, αντ 'αυτού, πειραματίστηκαν με την αφαίρεση μόνο του στοιχείου GABPbeta1L, χρησιμοποιώντας το εργαλείο επεξεργασίας γονιδίων CRISPR για να το πράξει.
Και λειτούργησε. Η πρωτεΐνη GABP που στερείται beta1L είχε επιβλαβή επίδραση στα καρκινικά κύτταρα αλλά δεν είχε επίδραση σε άλλα κύτταρα, σύμφωνα με πειράματα που έκαναν οι ερευνητές σε εργαστηριακά πιάτα και ποντίκια.
"Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η υπομονάδα βήτα1L είναι ένας υποσχόμενος νέος στόχος φαρμάκου για επιθετικό γλοιοβλάστωμα και δυνητικά πολλούς άλλους καρκίνους με μεταλλάξεις προαγωγέα TERT", ανέφερε ο Costello σε δελτίο Τύπου.
Ο στόχος του γλοιοβλαστώματος;
Ο McCain και ο γιος του πρώην αντιπροέδρου Joe Biden Beau Biden πέθαναν από τα γλοιοβλάστωμα. Αν και δεν είναι δημόσια γνωστό αν η μορφή του γλοιοβλαστώματος είχε μεταλλάξεις προαγωγού TERT, ο Costello είπε στην Live Science ότι ήταν πιθανό, δεδομένου ότι το 83% των γλοιοβλαστωμάτων έχει τέτοιες μεταλλάξεις.
Ο Δρ. John Laterra, συν-ηγέτης του Προγράμματος Καρκίνου Εγκεφάλου στο Πανεπιστημιακό Κέντρο Καρκίνου του Johns Hopkins Sidney Kimmel στη Βαλτιμόρη, ο οποίος δεν συμμετείχε σε αυτή την έρευνα, δήλωσε ότι τα ευρήματα «έχουν μεγάλη πιθανή σημασία δεδομένου του γνωστού ρόλου του TERT στην οδήγηση της αθανασίας των κυττάρων του καρκίνου και της κακοήθειας του γλοιώματος.
"Τα ευρήματα παρέχουν ένα συναρπαστικό επιχείρημα για μελλοντικές εργασίες που αποσκοπούν στον εντοπισμό ότι αναστέλλουν την GABPbeta1L ή άλλους ρυθμιστές της" ικανότητας της GAPB να ενεργοποιήσει τον διακόπτη της αθανασίας, δήλωσε ο Laterra στο Live Science.
Πρόσθεσε ότι θα είναι σημαντικό να αναπαραχθεί αυτό το πείραμα σε άλλα μοντέλα όγκων, κατά προτίμηση αυτά που προέρχονται απευθείας από δείγματα ασθενών. Επίσης, αν και τα καρκινικά κύτταρα που έχουν ήδη έλλειψη GABPbeta1L αυξήθηκαν λιγότερο επιθετικά μετά τη μεταμόσχευση σε ποντίκια, απαιτείται περισσότερη εργασία σε ποντίκια, είπε ο Laterra. Οι ερευνητές πρέπει να σχεδιάσουν ένα πείραμα για να διαπιστώσουν αν ο καρκίνος που έχει ήδη αναπτυχθεί σε ποντίκια μπορεί να σταματήσει μπλοκάροντας ή αφαιρώντας GABPbeta1L, είπε.
Ο Costello είπε ότι η ομάδα του και οι άλλοι συνεργάτες του θα ακολουθήσουν παράλληλα δύο προσεγγίσεις: τη δημιουργία ενός φαρμάκου μικρού μορίου που στοχεύει στο GABPbeta1L και την ανάπτυξη μιας θεραπείας με βάση το CRISPR που μπορεί να μεταβάλει τα ανθρώπινα γονίδια έτσι ώστε να μην παράγουν GABPbeta1L. Η προσέγγιση CRISPR έγινε για τα καρκινικά κύτταρα ανθρώπινου εγκεφάλου που μεταμοσχεύθηκαν σε ποντίκια σε αυτό το πείραμα. Οι ερευνητές συνεργάζονται με την GSK για το προηγούμενο έργο. Και οι δύο προσεγγίσεις είναι εξαιρετικά πειραματικές, όμως, και θα χρειαστούν αρκετά χρόνια για να αναπτυχθούν, δήλωσε ο Costello στην Live Science.
